Alterações em gene codificador de proteínas que modulam o sistema imune estão ligadas à doença conhecida como SPTCL
Presentes em 60% dos casos da doença conhecida como SPTCL, justamente os mais agressivos, essas alterações fazem o sistema imune atacar o organismo em vez de protegê-lo (imagem feita por microscopia eletrônica de um linfócito T humano) – Foto: NIAID/Agência Fapesp
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Um grupo internacional de pesquisadores, com participação brasileira, identificou duas mutações genéticas aparentemente responsáveis por 60% dos casos de um raro tipo de linfoma, conhecido como SPTCL (linfoma das células T subcutâneo similar à paniculite, na sigla em inglês).
As alterações ocorrem em um checkpoint – gene codificador de proteínas que modulam o sistema imune – e estão presentes justamente nos casos mais agressivos da doença. A descoberta, publicada na revista científica Nature Genetics, liga pela primeira vez a causa de uma doença a alterações em um checkpoint.
Atualmente, a intervenção farmacológica em checkpoints é considerada o maior avanço no tratamento do câncer das últimas décadas. No entanto, a constatação de que uma alteração genética nesse tipo de gene pode causar doença em vez de tratá-la acende um alerta sobre possíveis riscos da modulação desses checkpoints com uso de medicamentos.
O SPTCL é um linfoma do tipo não Hodgkin que, na maioria dos casos, tem uma evolução lenta. Os principais sintomas são manchas na pele similares às causadas pela paniculite (inflamação do tecido subcutâneo) e pelo lúpus, além de febre prolongada e aumento do fígado e do baço. Essa semelhança, inclusive, faz com que a doença por vezes seja erroneamente diagnosticada, adiando o tratamento adequado.
“É a primeira doença descrita em humanos relacionada com a falta de expressão normal de um checkpoint não causada por uma droga, mas por fatores genéticos”, disse Elvis Valera, médico assistente do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (HC-FMRP) da USP e professor da pós-graduação do Programa de Saúde da Criança e do Adolescente da instituição.
Valera é o único pesquisador brasileiro a assinar o estudo, que conta com mais de 40 autores de instituições do Canadá, França, Austrália e Polinésia Francesa. O trabalho foi realizado durante o período em que o pesquisador passou na McGill University, no Canadá, com apoio da Fapesp. A pesquisa foi supervisionada pela professora e oncologista pediátrica Nada Jabado.
O checkpoint afetado na doença estudada pelo grupo é o TIM-3 (célula T imunoglobulina mucina 3, na sigla em inglês), um gene modulador da resposta imune. Assim como outros checkpoints, ele sinaliza o que é próprio do organismo e o que é invasor, a fim de determinar os alvos a serem combatidos pelo sistema imune. Quando o checkpoint é desativado, o organismo passa a atacar a si mesmo.
As mutações, descobertas em 16 amostras de DNA de pessoas que tiveram a doença, entre 26 analisadas, ativam o TIM-3 de forma exagerada, desregulando a atividade imune. O estudo mostrou que uma mutação específica, a Y82C, é mais frequente na Ásia e outra, a I97M, nas Américas.
Três irmãos
Valera realizou a pesquisa em paralelo à que o levou originalmente à McGill, cujo objetivo foi avaliar biomarcadores em líquor, sangue e urina de crianças com tumor cerebral. Pouco antes de chegar ao Canadá, Jabado havia recebido três irmãos de origem asiática. Dois tiveram o SPTCL e o terceiro, não. A pesquisadora aproveitou a oportunidade para sequenciar o DNA dos três irmãos e dos seus pais, que não manifestaram a doença.
“Isso é o que se chama de um cluster familiar. Como o SPTCL corresponde a menos de 1% dos linfomas não Hodgkin de crianças, foi uma oportunidade única. Depois do sequenciamento, começamos a analisar os genes que poderiam corresponder a um padrão de herança”, explicou Valera.
A partir de uma lista extensa de genes candidatos, os pesquisadores passaram a verificar a função e quais estavam ligados a doenças. O TIM-3 chamou a atenção por estar sabidamente relacionado aos linfócitos T, que têm função no desenvolvimento do sistema imune. Por isso, podia ter ligação com o linfoma. Jabado, então, entrou em contato com pesquisadores da França e, posteriormente, da Austrália e da Polinésia Francesa a fim de captar mais amostras e obter uma representação mais diversa de DNAs.
“Com os 26 DNAs reunidos, eles viram que havia alterações semelhantes em alguns alelos muito conservados entre vários indivíduos. Isso sugeria algo que vinha de um ancestral comum. Isso ficou bem evidente nos pacientes de origem asiática, como essa primeira família que deu origem ao estudo”, disse Valera.
Em seguida, os pesquisadores notaram outra mutação preponderante na população com origem nas Américas. “Apesar de diferentes, as mutações estavam muito próximas uma da outra na proteína TIM-3. Por isso, imaginamos que o efeito causado por elas seria parecido.”
Pelo menos 60% das amostras tinham uma das duas mutações. Concluiu-se então que eram provavelmente a causa da doença.
“Por serem extremamente raras na população de modo geral e estarem presentes em mais da metade dos casos, sendo que a doença até então não tinha nenhuma causa molecular ou diagnóstico genético conhecidos, concluímos que se tratava de uma mutação germline, ou seja, quem a carrega apresenta risco aumentado de ter a doença”, explicou o pesquisador. Isso não significa que todos que carregam alguma das mutações descritas em TIM-3 necessariamente vão desenvolver o SPTCL, nem que não portadores da mutação não possam desenvolver a doença.
Para saber o efeito exato das mutações sobre as células T, os pesquisadores usaram células de tumor renal, modelo bastante consolidado em estudos do tipo. As mutações foram transfectadas nas células. Em comparação com as tumorais sem nenhuma alteração genética, as mutadas não deixavam o TIM-3 ser expresso na membrana dos linfócitos T.
“Sem a expressão, não há como controlar a função dessa célula de defesa. O sistema imune fica vulnerável”, disse Valera.
André Julião/Agência Fapesp | Jornal da USP
Editor local: Willen Benigno de Oliveira Moura